新解密的维生素D调节途径为临床研究打开大门

2017-08-24阅读

(来源:中国生物技术网)

  

  美国威斯康星大学麦迪逊分校的生物化学家们破解了如何在肾脏中调节活性维生素D合成的分子机制。这项研究从上世纪70年代开始在生物化学系启动,研究成果是对该领域数十年研究的总结。

  这项研究于近日发表在《生物化学期刊》的在线版本上,研究名为《A kidney-specific genetic control module in mice governs endocrine regulation of the cytochrome P450 gene Cyp27b1 essential for vitamin D activation》。该研究利用了由CRISPR基因编辑技术创建的新型小鼠模型,以鉴定该基因的这种调节特征。这些小鼠模型还将使研究人员不仅可以更深入地研究前沿的基本概念,而且可以探究因维生素D激活途径错误而引起的特定人类疾病。

  

  该研究的第一作者是助理科学家Mark Meyer,其他的研究人员还包括助理研究员Nancy Benkusky,以及生物化学实验室的其他人员,他们在J. Wesley Pike教授的指导下完成工作。

  Pike说:“Hector DeLuca因为在上世纪70年代早期发现了活性维生素D代谢物而著名,他的工作建立在他的导师Harry Steenbock前几年所做的工作的基础上。他发现,维生素D在身体中需要被转化成更活跃的形式,而这种转化受到激素的调节,包括主要的调节甲状旁腺素(PTH)。除此之外,我们确实不知道这些激素是如何调节维生素D的。这种分子很重要,因为如果你想要在临床上影响维生素D激素的合成,就必须弄清楚影响这些激素生成的分子步骤。而我们所做的正是这件事。”

  维生素D是一种以内分泌形式起作用的激素。然而,通过日晒或者饮食获得的维生素D必须首先在肝脏中转化为骨化二醇(25羟-维生素D3),在肾脏中转化为骨化三醇(1,25-二羟维生素D3)。这两个数字表明了它们特定的化学结构。之后骨化三醇会进入血液,像类固醇激素一样靶向远端器官中调节多种生物学过程。

  人类肾脏中形成的骨化三醇与矿物质平衡相关,而且它的水平会间接受到钙和磷酸盐的调节。这些矿物质直接调节内分泌激素PTH和成纤维细胞生长因子23,而后者反过来会控制Cyp27b1基因的激活或抑制,Cyp27b1基因的产物会合成骨化三醇,这个复杂的例子可以描述这种非常重要的内分泌系统。

  

  有趣的是,虽然人们认为维生素D的活性形式只在肾脏中生成,但是近几年的研究表明,很多细胞种类(皮肤细胞、骨骼细胞、免疫细胞等)也能够生成这种少量的激素。这就带来了很多问题,包括这种生成是如何影响目标细胞中激素活性的?这一过程的机制是什么?

  答案似乎在于,身体中存在两种维生素D的影响范围。这主要是由于,在肾脏和不同的远端细胞类型中,骨化三醇生成的调节方式是不同的:在肾脏中,骨化三醇调节被肾脏中维生素D生成所控制的矿物质平衡,在远端细胞中,维生素D的局部生成控制生物学活动,这些活动对不同的细胞类型是不同的,与矿物质代谢无关。研究人员利用小鼠模型对这两种不同的骨化三醇来源分开控制,使他们能够理解这两种来源之间发生的相互作用,并弄清楚维生素D对这两种影响的生物学范围的作用。

  如果这些局部作用的通路出现错误,就会导致人类疾病。研究表明,维生素D在很多与炎症相关的疾病中起到重要作用,比如多发性硬化和其他的自体免疫疾病、慢性肾病、某些癌症等。

  Meyer说:“该研究能够更好地指导疾病治疗。比如,如果临床研究人员想要确定患者是否拥有阻碍改善骨化三醇生成的基因缺陷,以增强患者的免疫功能和血液中钙的水平,这对疾病进程是有益的,那么这时研究人员就需要这些信息。”

  研究团队使用的小鼠模型是独特的,他们没有使用基因编辑技术敲除掉Cyp27b1基因(负责维生素D在肾脏中的最终转化),而是操纵基因增强子(基因编码区域外的DNA片段,激活或者抑制Cyp27b1的表达,但只是在肾脏中)。在研究中,当研究人员抑制Cyp27b1基因(该基因表达出的酶在肾脏中形成维生素D的活性形式)的表达时,会对小鼠产生严重的负面影响,尤其是骨骼。

  研究人员利用这种不寻常的方法理清了维生素D的影响范围,只调节肾脏中的骨化三醇生成,而不会对别处产生影响。研究人员也可以利用这种方法研究肾脏以外可生成维生素D活化型的其他器官。

  Pike说:“关于维生素D生物学原理的研究一直在推进,我们这项维生素D调节作用的研究代表了最新的关于维生素D机制的成果。同时,为该领域的研究打开了一扇门,未来的研究很可能使人们最终彻底弄清楚维生素D激素的生成和调节机制,以及维生素D激素的不同生物来源是通过互相补充来控制复杂的生物学过程。现在,既然门已经打开了,那么我们应该继续向里面看看到底有什么。”